环磷酰胺（环磷酰胺治尿蛋白效果）
地塞米松联合环磷酰胺治疗中老年2型糖尿病合并特发性膜性肾病患者的临床疗效分析
引用本文: 陶志虎, 陈家和, 李小健, 等. 地塞米松联合环磷酰胺治疗中老年2型糖尿病合并特发性膜性肾病患者的临床疗效分析 [J] . 中国全科医学, 2021, 24(17) : 2169-2173. DOI:10.12114/j.issn.1007-9572.2021.00.063.
糖尿病多发生于中老年人，由于血糖破坏影响身体功能，因此常伴有其他疾病。随着生活水平的提高，我国糖尿病的发病率呈现出上升趋势，发病年龄降低。2019年美国肾脏数据系统发布的年度报告显示，新增接受透析的患者中，糖尿病肾病约占46.9%[1]。而在接受肾活检的糖尿病患者中，约有17%~55%合并原发肾小球疾病[2]，包括膜性肾病（MN）、IgA肾病、局灶硬化性肾病和微小病变肾病等。
MN是以肾小球基底膜上皮细胞下免疫复合物沉积伴基底膜弥漫增厚为特征的一组疾病，40岁以上患者多见，临床表现为肾病综合征或无症状蛋白尿。MN按发病原因可分为特发性膜性肾病（IMN）和继发性膜性肾病（SMN），IMN是构成中老年患者原发性肾病综合征的常见疾病，国外报道占原发性肾病综合征的30%~40%，我国报道约占肾病综合征的16.6%，仅次于微小病变肾病[3]。针对MN的治疗，改善全球肾脏病预后组织（KDIGO）指南建议对于没有出现肾病综合征表现的IMN患者先行6个月保守治疗，再根据缓解情况决定是否进行免疫抑制治疗；但目前大部分IMN患者采用糖皮质激素联合免疫抑制剂作为初始治疗方案，其缓解率可达70%~80%[4]。本文通过大剂量地塞米松联合环磷酰胺（CTX）冲击治疗中老年2型糖尿病合并IMN患者，并与常规剂量激素联合他克莫司治疗方案进行对比研究，结果提示二者临床疗效相当，但地塞米松联合CTX冲击治疗对血糖影响较小，患者耐受性较好。现将研究结果报道如下。
1 对象与方法
1.1 研究对象
选择2014—2016年在广西中医药大学第一附属医院肾病科住院的2型糖尿病合并IMN患者为研究对象。纳入标准：（1）2型糖尿病病程（包括糖尿病和肾脏病同时发现）为0~5年，住院时明确诊断为肾病综合征，经肾脏活检病理检查，明确诊断为IMN；（2）24 h尿蛋白定量≥4 g，血浆清蛋白≤30 g/L，血清肌酐（Scr）≤265.2 μmol/L（3 g/L）。排除标准：（1）2型糖尿病确诊前有肾脏疾病者；（2）考虑为SMN者；（3）病理诊断不明确或同时存在糖尿病肾病与MN病理改变者；（4）年龄<45岁者；（5）对治疗方案中任何一种药物有过敏反应或治疗禁忌证者；（6）Scr>265.2 μmol/L。共纳入86例患者，其中男56例、女30例；患者在入组前均接受饮食控制、运动指导、降糖药物或者胰岛素治疗，平均血糖7.9 mmol/L，糖化血红蛋白（HbA1c）6.1%。退出标准：（1）用药后出现严重肝功能异常〔丙氨酸氨基转移酶（ALT）或天门冬氨酸氨基转移酶（AST）>120 U/L〕；（2）外周血白细胞计数<3.0×109/L，或血小板计数<8.0×109；（3）并发感染时停用免疫抑制剂，感染控制2周后可继续用药，如果感染严重，治疗2周无痊愈；（4）血糖升高经调整降糖药物后，血糖仍难以控制者。研究对象均签署知情同意书，本研究经过广西中医药大学第一附属医院伦理委员会审批。
1.2 方法
1.2.1 分组
应用随机数字表法，将86例2型糖尿病合并IMN患者分为治疗组41例及对照组45例。治疗组中男27例，女14例；年龄51~63岁，平均年龄（59.7±12.4）岁；MN分期：MNⅠ期32例，MNⅡ期8例，MN Ⅲ期1例。对照组中2例MNⅡ期患者出现重症肺部感染严重不良反应，转入ICU治疗后退出本试验，最终纳入43例研究对象，其中男27例，女16例；年龄51~63岁，平均年龄（59.4±12.8）岁；MN分期：MNⅠ期34例，MNⅡ期8例，MNⅢ期1例。两组患者性别、年龄、MN分期比较，差异均无统计学意义（χ2=0.086，P=0.770；t=0.116，P=0.908；χ2=0.013，P=0.994）。
1.2.2 治疗方法
治疗组每月应用地塞米松磷酸钠注射液10 mg加入0.9%氯化钠注射液100 ml静脉滴注，1次/d，连续3 d；同时注射用CTX 0.4 g加入0.9%氯化钠注射液250 ml静脉滴注，1次/d，连续2 d；CTX每月用量0.8 g，维持10个月，总量达到8 g停药。对照组应用泼尼松1 mg·kg-1·d-1联合他克莫司胶囊0.05 mg·kg-1·d-1，监测并维持他克莫司血液浓度在3~5 μg/L；治疗8周后泼尼松逐渐减量，每2周减少5 mg，至0.5 mg·kg-1·d-1时维持4周，至10 mg/d停止减量，维持时间不少于6个月。
1.2.3 对症治疗
皮下注射胰岛素或加用阿卡波糖控制血糖；明显水肿患者加用氢氯噻嗪或呋塞米；血压升高者加用钙离子拮抗剂、β-受体阻滞剂，不使用血管紧张素转换酶抑制剂或血管紧张素受体拮抗剂等有明确减少尿蛋白作用的降压药；合并感染者加用敏感抗生素。
1.2.4 观察指标及疗效评估
治疗前及治疗1、3、6个月监测患者肝功能、血常规、24 h尿蛋白定量、血浆清蛋白、Scr、血糖、HbA1c等指标。根据以下标准评估疗效：完全缓解：24 h尿蛋白定量<0.3 g/d，血浆清蛋白>35 g/L，Scr正常；部分缓解：24 h尿蛋白定量<3.5 g/d，血浆清蛋白>30 g/L，Scr正常；无效：达不到部分缓解标准；总有效率=（完全缓解例数+部分缓解例数）/总例数×100%。
对对照组他克莫司治疗方案进行成本-效果分析〔仅计算直接成本，包括药品费用（主要有药品及静脉滴注等材料费用）、给药费用（包括静脉滴注及护理等费用）、检查费用〕，以成本-效果比（C/E）为指标，比值小则药物经济学优势大。由于药物的治疗成本中存在着不确定因素，如药品招标改革、药品收入在医疗机构收入中的比重降低等，需对药物治疗成本中存在的不确定因素进行敏感度分析。
1.3 统计学处理
应用SPSS 17.0统计学软件进行数据分析。正态分布的计量资料采用（
±s）表示，两组间比较采用独立样本t检验，治疗前后比较采用配对t检验；计数资料用相对数表示，组间比较采用χ2检验或Fisher's确切概率法；等级资料比较采用秩和检验。以P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 安全性评价
两组治疗及随访期间不良反应发生情况：治疗组出现1例肝功能轻度异常（不需药物治疗，1周后恢复正常），3例轻度肺部感染，1例轻度骨髓抑制（血白细胞计数下降至3.2×109/L，经口服升白细胞药物，2周后白细胞恢复正常），未出现血压升高、骨痛、骨折、股骨头坏死、消化道出血等不良反应。对照组4例血压升高，8例轻度肺部感染（需停用他克莫司并抗感染治疗，感染控制2周后继续用药），5例出现骨痛，2例出现股骨头坏死Ⅰ期，未出现肝功能异常、消化道出血、骨折等不良反应。治疗组不良反应发生率〔12.02%（5/41）〕低于对照组〔44.2%（19/43）〕，差异均有统计学意义（χ2=10.525，P=0.001）。
2.2 两组治疗前后各项临床指标比较
两组患者治疗前、治疗6个月后24 h尿蛋白定量、血浆清蛋白、Scr，治疗1、3个月后Scr水平比较，差异均无统计学意义（P>0.05）；治疗组治疗1、3个月后24 h尿蛋白定量高于对照组，血浆清蛋白水平低于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05）。治疗组治疗3、6个月后的24 h尿蛋白定量低于治疗前，血浆清蛋白高于治疗前，差异均有统计学意义（P<0.05）；对照组治疗1、3、6个月后24 h尿蛋白定量低于治疗前，血浆清蛋白高于治疗前，差异均有统计学意义（P<0.05，见表1）。