1、媒介不同：油性马克笔不能溶于水，而溶于酒精，当油性马克笔笔头较干时，可以用注射器吸取少量酒精注射到马克笔里就可以直接用了。水性马克笔下笔比较清透，笔头干了，加水就可以了，相比之下，水性马克笔用起来性价比更高。
2、效果不同：油性马克笔色彩柔和，挥发快，干后颜色会变淡，水性马克笔颜色鲜艳，笔触清晰，多次覆盖后色彩变浑浊，但是干了之后不易变色，稳固性非常好。如果单纯的上色，水性马克笔效果更好。
3、适用画纸不同：油性马克笔画纸的渗透力比较强，所以描图纸或者硫酸纸比较适合，一般用于室内透视图的绘制。而水性马克笔通常适合较紧密的卡纸或铜版纸上作画，用来画人物画比较好。