明朝洪武十六年（1383年），“普日”改称为“普耳”。万历年间，“普耳”又正式改为“普洱”，明朝廷还在其地设官吏管理普洱茶的贸易。
清顺治十六年（1619年），吴三桂平定云南，将普洱、思茅、普藤、茶山、猛养、猛暖、猛棒、猛葛、整歇、猛万、上猛乌、下猛乌、整董编为十三个版纳，统归元江府管辖。这一时期普洱茶的生产和销路较好，据《思茅县志》载：“顺治十八年（1621年），思茅年加工茶叶十万担，经普洱过丽江销往西藏茶叶三万驮之多”。雍正二年（1724年），茶商和工匠大量涌入茶山，达“数十万”之众，因而不断出现事端。雍正七年（1729年），设普洱府后，即在思茅城内设普洱茶局管理茶叶的种植、加工制作及销售，并将原思茅城内私营茶商一律赶走，不得经营茶叶生意。
雍正十三年（1735年），实行“茶引”购茶，茶商复入茶山作茶，主要茶品种为园饼茶，又称为“园宝茶”，因七饼为一筒出售，又称“七子饼茶”或“七子园”茶。茶山大量供思茅用茶外，所生产的“园宝茶”经易武销至缅甸、泰国、香港，再转南洋及至欧洲、美洲，进入国际茶叶市场。乾隆年间，清廷对普洱府茶业情况进行调查后，将六大茶山所产的普洱茶列为贡品，年解贡茶660担，贡后方允许民间私商进行交易。康雍乾期间，清政府还在普洱一带开采铜矿和盐矿，这对当地商业的发展起到了一定的推动作用，商贾旅人聚集，也带动了普洱茶市场的进一步发展。尤其是一年一度春末夏初的“花茶市”，南北商人来往如织，城内摊点遍布，店铺林立，城外帐篷如云。马帮出入，土特产品及日用生活文化用品的交换日益发展，饮食业和人马旅店应运而生。普洱天天为街，日日为市，甚至还出现了夜市市场，成为滇南商业活动中心。磨黑、石膏井、勐先、满磨街等集市亦随之形成，并日益兴隆，据清道光《普洱府志》记载，出现了“蛮民杂居，以茶为市...衣食仰给茶山...夷汉杂居，男女交易，士农乐业，盐茶通商”的繁荣景象。道光年间，普洱一带的商业达到了鼎盛，且有行商、坐商和货郎之分。
道光二十五年（1845年），随贡茶和大众茶的用量日增，茶山年产茶增至十万担，运量随之增大，遂由茶商、士绅出钱，铺建易武至思茅的茶马驿道，全长211公里，全为青石板铺成，避免了道路的泥泞。
明清两代，在“茶马古道”之外，还以普洱为中心，向外辐射出四条“茶马大道”。一是由普洱至昆明的“官马大道”，历史上的普洱贡茶经此道运往昆明，然后转运京城。从长江下游而来的客商，以及滇中、滇东地区的客商和本省的官员到普洱，均走此道。二是由普洱至澜沧的“旱季茶马大道”，自普洱起运茶叶，经思茅糯扎至澜沧县，再至勐连县而后到达缅甸。三是由普洱至越南莱州的“茶马大道”，由普洱起运茶叶，经江城县至越南莱州，然后转运至欧洲。四是普洱至打洛的“茶马大道”，此系“官马大道”的延伸，自普洱经思茅、车里、佛海至打洛，然后到达缅甸的景栋。在今天的普洱县境内，还保留有三处较为完整的“茶马大道”的遗址，见证着普洱茶贸易在历史上曾经的繁荣与辉煌。